Ученые Института цитологии и генетики СО РАН сообщили о создании нового химического соединения, способного регулировать внешний путь апоптоза (программируемой клеточной смерти) в опухолевых клетках. Речь идёт о молекуле – ингибиторе белка c-FLIP(L), который «переключает» сигнальные каскады на уничтожение клеток. По данным исследователей, в экспериментах на клеточных моделях аденокарциномы поджелудочной железы включение этой молекулы в комбинированные схемы лечения повышало эффективность терапии, в том числе при лекарственной устойчивости.
«Мы с коллегами из лаборатории системной фармакологии первыми создали молекулярнoе соединение, которое контролируют эффективность “лигандa гибели” и повышает вероятность направления клетки именно в апоптоз, а не в выживание и развитие резистентности», – рассказал заведующий лабораторией компьютерной протеомики ИЦиГ СО РАН к.б.н. Владимир Иванисенко.
Апоптоз — один из естественных механизмов защиты организма: повреждённые клетки «самоуничтожаются», чтобы не становиться источником угроз. В клетке выделяют два основных «маршрута» запуска апоптоза — внутренний (который запускается через митохондрии) и внешний, когда на поверхности клетки активируются так называемые «рецепторы гибели».
Последний путь считается очень перспективным, но в фармакологии пока особо не используется. По словам учёных, он долго оставался недостаточно изученным, кроме того, один и тот же сигнал иногда может привести не к гибели клетки, а, наоборот, усилить её выживаемость и устойчивость к терапии.
Именно эту проблему исследователи и попытались решить. Созданная ими молекула, как поясняют в ИЦиГ СО РАН, снижает вероятность «неправильного» ответа опухолевой клетки на сигнал смерти и увеличивает долю клеток, которые переходят к программируемой гибели. Это важно для развития новых терапевтических подходов для лечения целого ряда онкологических заболеваний, в том числе, аденокарциномы поджелудочной железы – одного из самых агрессивных типов опухолей, для которой часто характерна лекарственная резистентность.
В работе показано, что соединение проявляет высокую эффективность в сочетании с препаратом химиотерапии гемцитабином и ингибитором белка Mcl-1 (S63845). Полученные данные, подчёркивают авторы, могут стать основой для дальнейших доклинических исследований и развития комбинированных схем противоопухолевой терапии.
«Мы шли к этому результату несколько лет. Сначала детально изучили механику внешнего пути апоптоза, работу вовлеченных в него белков, клеточных структур, и в результате, нашли факторы, из-за которых часть клеток вместо гибели “уходит” в выживание и резистентность. Используя это знание мы с помощью компьютерного моделирования разработали соединение, которое блокирует этот уход и повышает вероятность апоптоза», – отметил Владимир Иванисенко.
Следующим шагом в работе, в настоящий момент, являются синтез данного соединения и экспериментальная проверка на лабораторных животных. Данные работы ведутся в лаборатории системной фармакологии ИЦиГ СО РАН под руководством к.х.н. Инны Лаврик.
«Исследования внешнего пути апоптоза с использованием рационально созданных соединений позволяют не только находить эффективные способы терапии онкологических заболеваний и целенаправленного уничтожения раковых клеток, но и открывать новые механизмы регуляции клеточной гибели. Эти фундаментальные открытия, в свою очередь, расширяют наши представления о работе сигнальных каскадов и выявляют дополнительные потенциальные мишени для терапевтического воздействия», - рассказала она.
Идеальный результат, по словам исследовательницы, конечно, состоит в том, чтобы уничтожить раковые клетки, не задев нормальные. Достичь его непросто, поскольку при онкологических заболеваниях происходит нарушение целого ряда сигнальных путей.
Даже если фокусироваться конкретно на апоптозе, оптимальная стратегия заключается не в воздействии на единственный белок‑мишень с помощью соединений‑лидеров, а в одновременном влиянии на несколько ключевых белков, участвующих в процессе апоптоза.
«Это можно проиллюстрировать простой аналогией: когда вы едете в машине, вам нужны все четыре колеса на трёх далеко не уедешь. Аналогично в терапии рака: без комбинаторного подхода не обойтись. Только комплексное воздействие нескольких лекарственных препаратов на множественные сигнальные пути в раковой клетке способно эффективно запустить процессы, приводящие к её уничтожению», - отметила Инна Лаврик.
Дальнейшие шаги, по словам учёных, включают проверку эффективности подхода для других типов опухолей и доработку молекулы: улучшение доставки в клетку, длительности действия и снижение рабочей концентрации вещества.
редакция по материалам ФИЦ ИЦиГ СО РАН
© фото предоставлено институтом
